Ne venne ordinata la costruzione da Napoleone Bonaparte, con ordine del 7 settembre 1800, come parte del lunghissimo corridoio che doveva collegare Milano con Parigi, passando per il basso varesotto, il fiume Ticino, lungo un tratto del Lago Maggiore, l’Ossola, varcare il passo del Sempione entrando in Svizzera, e poi attraverso quest’ultima, giungere in Francia fino a Parigi. Per costruirla vennero uniti e ingranditi molti antichi sentieri e alcuni tratti creati dal nulla, come ad esempio quello tra Somma Lombardo, Vergiate e Sesto Calende, che originariamente era costituito dall’Antica Ducale che transitava nella brughiera della Malpensa e da Somma Lombardo in poi correva parallelamente al fiume Ticino attraversando la brughiera della Garzonera e le colline Corneliane, ma poggiava su un terreno poco stabile per ospitare una strada tanto importante. Il percorso inizia a Milano partendo dall’Arco della Pace di piazza Sempione, (anche se il km 0+000 della progressiva, deciso da Benito Mussolini, incomincia da piazza del Duomo) fatto per l’appunto costruire dallo stesso Napoleone, percorre corso Sempione e via Gallarate e poi prosegue attraverso i centri abitati di Pero, Rho(di cui evita il centro tramite una variante a doppia carreggiata), Barbaiana di Lainate, Pogliano Milanese, Nerviano, San SempioneStradaLorenzo, San Vittore Olona, Legnano e attraversa Castellanza (intersecando al confine con Legnano la oggi ex strada statale 527 Bustese, che va da Monza fino ad Oleggio). Attraversa la periferia nord-est di Busto Arsizio, passando poi per Gallarate, Casorate Sempione, un brevissimo tratto del comune di Arsago Seprio, Somma Lombardo, Vergiate (ove interseca la strada provinciale 17 detta del Buon Cammino, che porta a Varese) e Sesto Calende, (ove solo nel 1882 venne costruito l’imponente ponte di ferro sia stradale che ferroviario per oltrepassare il Ticino che la caratterizza). Prosegue poi in Piemonte (provincia di Novara), dove vi entra alla progressiva chilometrica 56,006, sfiorando Castelletto sopra Ticino, Dormelletto e attraversando la cittadina di Arona, (ove interseca la ex strada statale 142 Biellese, che porta a Biella). Da questo punto in poi il traffico è decisamente ridotto (se si esclude il periodo estivo); i centri successivi sono Meina, Solcio di Lesa, Lesa, Belgirate (ove inizia la provincia del Verbano-Cusio-Ossola), l’importante località di Stresa, Baveno, Feriolo di Baveno e qui rientra nell’entroterra nella val d’Ossola. Il centro successivo è Gravellona Toce, dove interseca la strada statale 34 del Lago Maggiore, che porta a Verbania, Cannobio e in Svizzera a Locarno e la strada statale 229 del Lago d’Orta. Giunti poi alle porte di Ornavasso, incomincia il corso doppio fra il vecchio tracciato ed il nuovo, sotto forma di superstrada a doppia carreggiata. I centri successivi, attraversati però soltanto dal vecchio tracciato della statale (ora denominato strada provinciale 166 della Val d’Ossola), sono Mergozzo, Ornavasso, Premosello-Chiovenda, Vogogna, Piedimulera, Pallanzeno, Villadossola e si giunge nella città di Domodossola, il più importante centro abitato della vallata. Oltrepassata Domodossola, si passa per il vicino paese di Crevoladossola (da cui comincia la strada statale 659 che porta in Val Formazza, alla grandiosa Cascata del Toce; qui la val d’Ossola termina e la via del Sempione sale verso ovest, per la stretta Val Divedro. Il primo centro è Varzo e poi, salendo per una valle sempre più stretta e con una strada sempre più trasandata e tortuosa, affiancata da cascine diroccate e case cantoniere abbandonate sull’orlo del crollo, si sfiora Trasquera, leggermente più a monte della strada, ed infine le sue piccole frazioni di Iselle e Paglino, ove si trova il confine di Stato di Iselle. Qui, al km 144, termina la strada ed entrati in Svizzera, nel Canton Vallese (VS), inizia la strada nazionale 9. Una decina di chilometri più avanti, vi è il piccolo villaggio che da nome all’intero passo: Simplon Dorf, italianizzato in Sempione. Dopo altri 10 km circa, salendo ancora, c’è il passo del Sempione (2005 metri); da lì la strada inizia la discesa fino ad arrivare a Briga, nella valle del Rodano.